脂肪性肝疾患
こんにちは、院長の山須田です。当院でも肝臓疾患のご相談があります。ここでは脂肪性肝疾患(SLD)・代謝機能障害関連脂肪性肝疾患(MASLD)・代謝機能障害関連脂肪肝炎(MASH)について概要を説明します。
疾患について
脂肪性肝疾患（SLD: Steatotic Liver Disease）は、肝臓に過剰な脂肪が蓄積する疾患の総称です。従来は脂肪肝(Fatty liver)と呼ばれていました。SLDは以下に分類されます。
・MASLD(Metabolic Dysfunction Associated Steatotic Liver Disease代謝機能障害関連脂肪性肝疾患)
・MASH(Metabolic Dysfunction Associated Steatohepatitis代謝機能障害関連脂肪肝炎)
・MetALD(MASLD and increased alcohol Intake代謝機能障害アルコール関連肝疾患)
・ALD(Alcohol Associated Liver Diseaseアルコール関連肝疾患)
・Specific Aetiology SLD(特定成因脂肪性肝疾患)…薬物性、Wilson病など
・Crptogenic SLD(成因不明脂肪性肝疾患)
MASLD(代謝機能障害関連脂肪性肝疾患)とは、SLDに加え、肥満・耐糖能異常・高血圧・脂質異常症いずれかを併発している状態を言います。NAFLD(非アルコール性脂肪肝)から2023年に名称変更となり、診断方法もNAFLDが除外診断に基づくものであったのに対し、MASLDは代謝異常の合併を組入基準としています。
MASLDに炎症が生じた状態をMASH(代謝機能障害関連脂肪肝炎)と言います。以前はNASH(非アルコール性脂肪性肝炎)と呼ばれていましたが、2023年に名称変更となりました。炎症により肝細胞に障害を来し、さらに肝線維化が進行します。放置すれば肝硬変、肝不全、肝細胞癌へとつながる危険な状態です。MASH発症には、中性脂肪の過剰蓄積による脂肪毒性、肝細胞アポトーシスからの星状肝細胞活性化による炎症、各種炎症性サイトカイン増加など複数の病態が関係しています。また、PNPLA3というMASLD/MASH発症率に関係する遺伝子多型も知られています。
SLD/MASLD/MASHの検査と診断
SLDは血液検査(FLI脂肪肝指数)や腹部超音波、フィブロスキャン等で診断します。
| FLI(脂肪肝指数、Fatty liver index) | 脂肪肝の評価 低値：30未満 中間：30～59 高値：60以上 |
MASLDの診断基準は、次の通りです。
| ＜MASLDの診断基準＞ 血液検査や画像検査でSLDを認め、飲酒量が少量(エタノール換算で男性210g/週未満、女性140g/週未満)であり、以下の5項目のうち少なくとも1つを満たすもの。 (1)肥満：アジア人BMI≧23(他の人種BMI≧25) または 腹囲 男性＞94cm女性＞80cm (2)糖尿病：空腹時血糖≧100mg/dLまたは 食後2時間値≧140mg/dL またはHbA1c≧5.7% または 2型糖尿病と診断／治療中 (3)高血圧：血圧≧130/85mmHg または 降圧治療中 (4)高TG血症：血清TG≧150mg/dL または 脂質異常治療中 (5)低HDL-C血症：血清HDL-C 男性≦40mg/dL 女性≦50mg/dL または脂質異常治療中 |
MASLDの診断基準の一部を満たし、飲酒量が中等度(エタノール換算で男性210～420g/週、女性140～350g/週)の場合はMetALD(代謝機能障害アルコール関連肝疾患)と診断します。また、飲酒量が男性420g/週、女性350g/週を超える場合はALD(アルコール関連肝疾患)となります。
MASHの診断・線維化評価については、採血による線維化マーカースコアリング、肝硬度検査(フィブロスキャン)で行います。確定診断は肝生検ですが、入院が必要かつ侵襲性がある為実施しないことが多いです。
| Fib-4 index | 肝線維化評価 Fib4 index＝[年齢×AST(U/L)]÷[血小板数(109/L)×√ALT(U/L)] 低リスク：1.3以下 リスクあり：1.3～2.67 線維化進行の可能性：2.67以上 ※高齢者では年齢を除外したFib-3 indexを用いることもある |
| MFS(MASLD Fibrosis Score) | MASLDの肝線維化評価 低値：-1.455未満 中間：-1.455～0.675 高値：0.675以上 |
| 線維化マーカー | ヒアルロン酸、Ⅳ型コラーゲン M2BPGi、血小板数(20万／mm3未満)など |
2023年の奈良宣言に基づき、健康診断等でALT＞30を指摘された場合は、かかりつけ医受診をおすすめいたします。必要に応じて下記のスクリーニング検査を行います。
・肝炎ウイルス検査(HBs抗原・HCV抗体)
・肥満・糖尿病・脂質異常症・高血圧・脂肪肝がある場合はスコアリングによる肝線維化評価
・自己免疫性肝炎、原発性胆汁性胆管炎のスクリーニング
→抗核抗体・抗平滑筋抗体・血清IgG・IgM、抗ミトコンドリア抗体のチェック
・薬剤性肝障害のチェック(内服薬確認)
SLD／MASLD／MASHの治療
食事療法・運動療法・節酒を行った上で、下記の①～③の治療を行います。
①減量
肥満がある場合、現体重から7%減量を目標に行います。
②基礎疾患に対する治療
2型糖尿病、脂質異常症、高血圧に対する治療を行います。2型糖尿病に対するピオグリタゾン(アクトス)／GLP-1受容体作動薬／SGLT2阻害薬、脂質異常症に対するスタチン、高血圧に対するACE-I／ARBはMASLD改善にも有効とされています。
③ビタミンE剤
MASLDに対して有効です。但し、保険適応はありません。
＜参考文献＞
・NAFLD/NASH診療ガイドライン2020
・脂肪性肝疾患（Steatotic liver disease：SLD）のパラダイムシフト：NAFLDからMASLDへ
肝臓2024 年 65 巻 9 号 p. 420-432
・Younossi, Z. M., et al. (2023). “A New Era in the Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: The Emergence of MASLD.” Hepatology.
・Dufour, J.-F., et al. (2023). “The Role of SGLT-2 Inhibitors in the Treatment of NAFLD and NASH.” Gastroenterology.
参考：SLD／MASLD／MASHに関する近年の医学論文
・Cardiovascular and mortality outcomes with GLP-1 receptor agonists vs other glucose-lowering drugs in individuals with NAFLD and type 2 diabetes: a large population-based matched cohort study
NAFLDおよび2型糖尿病を有する患者の心血管イベントリスクおよび死亡リスクについて、GLP-1受容体作動薬と他の血糖降下薬との比較研究。SGLT2阻害薬およびGLP-1受容体作動薬投与群は他の血糖降下薬と比較して有意に心血管イベントリスク・死亡リスクが低かった。SGLT2阻害薬投与群とGLP-1受容体作動薬投与群に有意差はみられなかった。
・Tirzepatide for Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis
Published June 8, 2024 N Engl J Med 2024;391:299-310
肝生検でMASH(線維化ステージF2・F3)と診断された患者に対するチルゼパチドの有効性を検証する第2相RCT。プラセボ群・チルゼパチド5mg投与群・チルゼパチド10mg投与群・チルゼパチド15mg投与群で52週後の肝線維化の進行のないMASH消失率を比較したところそれぞれ10%、44%、56％、62%であった。副次評価項目の線維化ステージ1以上の改善に関しても、それぞれ30%、55%、51%、51%でありチルゼパチドの有効性を認めた。
・A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis
Published June 7, 2024 N Engl J Med 2024;391:311-319
肝生検でMASH(線維化ステージF1・F2・F3)と診断された患者に対するスルボデュチド(GLP-1/グルカゴン受容体作動薬)の有効性を検証する第2相RCT。プラセボ群・スルボデュチド2.4mg群・スルボデュチド4.8mg群・スルボデュチド6.0mg群で48週後のMASH改善・肝脂肪量30%以上減少率・線維化ステージ1以上の改善を比較。MASH改善はそれぞれ14%・47％・62％・43%、肝脂肪量30%以上減少率はそれぞれ14%・63％・67％・57％、線維化改善はそれぞれ22%・34%・36%・34%であった。主要・副次評価項目ともにスルボデュチドの有効性を認めた。
・A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis
Published February 7, 2024 N Engl J Med 2024;390:497-509 ：MAESTRO-NASH
肝生検でNASH(線維化ステージF1B・F2・F3)と診断された患者に対するレスメチロム(resmetirom, 肝指向性の経口選択的甲状腺ホルモン受容体β[THR-β]作動薬)の有効性を検証する第3相RCT。プラセボ群・レスメチロム80mg群・レスメチロム100mg群で52週後のNASH消失率、NAFLD線維化ステージ1以上の改善率を比較した。NASH消失率はそれぞれ9.7%・25.9%・29.9％、線維化ステージ改善率はそれぞれ14.2%・24.2％・25.9％であった。また、レスメチロム投与群はプラセボ群よりLDL-Cが有意に低下した(それぞれ0.1％・－13.6%・－16.3％)。
・Randomized, Controlled Trial of the FGF21 Analogue Pegozafermin in NASH
Published June 24, 2023 N Engl J Med 2023;389:998-1008
NASH患者を対象とした線維芽細胞増殖因子 (FGF21)アナログのペゴザフェルミン(pegozafermin)の有効性と安全性を検証する二重盲検無作為化プラセボ対照第IIb相試験(ENLIVEN)。
肝生検でMASH(線維化ステージF2・F3)と診断された患者に対するプラセボ群・ペゴザフェルミン15mg/週群・ペゴザフェルミン30mg/週群・ペゴザフェルミン44mg/2週群で比較。24週投与後のNASH消失と安全性を比較した。線維化改善はそれぞれ7%・22%・26％・27％、NASH消失はそれぞれ2%・37%・23％・26％であった。最も一般的な有害事象は吐き気と下痢であった。
